近(jin)日(ri)，合肥綜合性(xing)(xing)國家科學中(zhong)心大健康研究(jiu)院在病毒(du)感染與(yu)(yu)神經系統自身免(mian)疫性(xing)(xing)疾病領域取得重要進展。該研究(jiu)通過免(mian)疫多(duo)(duo)肽譜分析和(he)自身反應性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)功能鑒定，揭示了愛(ai)潑斯坦(tan)-巴爾病毒(du)（EBV）感染與(yu)(yu)人類白細(xi)胞(bao)抗原(yuan)HLA-DR15協同作用，通過呈遞髓鞘(qiao)自身抗原(yuan)多(duo)(duo)肽并激活自身反應性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)，共同驅動多(duo)(duo)發(fa)性(xing)(xing)硬化癥（MS）發(fa)生的(de)新機制。相關研究(jiu)成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在線發(fa)表在《Cell》雜志。

MS是一種(zhong)(zhong)以(yi)中樞神經系統慢性(xing)(xing)炎癥性(xing)(xing)脫髓鞘為(wei)特(te)征的(de)(de)自(zi)(zi)身免(mian)疫病(bing)，其發病(bing)由遺傳(chuan)易感(gan)性(xing)(xing)與(yu)環境(jing)因素(su)共(gong)同介導(dao)。在(zai)環境(jing)因素(su)中，EBV感(gan)染(ran)是誘發MS最主(zhu)要(yao)的(de)(de)環境(jing)風(feng)險(xian)因素(su)，全球超(chao)過(guo)(guo)90%的(de)(de)成年(nian)人曾(ceng)感(gan)染(ran)過(guo)(guo)該(gai)病(bing)毒，而(er)在(zai)MS患者中該(gai)比例(li)接近100%。EBV感(gan)染(ran)后可在(zai)記憶B細(xi)胞中建立終身潛伏，既往研(yan)究表明感(gan)染(ran)導(dao)致(zhi)B細(xi)胞轉錄(lu)譜的(de)(de)改(gai)(gai)變可能與(yu)MS的(de)(de)誘發有關(guan)，但是其具體(ti)作(zuo)用機制還不清楚。在(zai)遺傳(chuan)因素(su)中，HLA-DR15單體(ti)型(xing)是已知最強的(de)(de)MS遺傳(chuan)風(feng)險(xian)因子(zi)(zi)，可貢獻高達60%的(de)(de)遺傳(chuan)風(feng)險(xian)。該(gai)單體(ti)型(xing)編碼(ma)的(de)(de)兩種(zhong)(zhong)MHC II類分(fen)子(zi)(zi)DR2a與(yu)DR2b，主(zhu)要(yao)負責(ze)向CD4+ T細(xi)胞呈遞抗(kang)原多肽，這(zhe)與(yu)MS作(zuo)為(wei)CD4+ T細(xi)胞介導(dao)的(de)(de)自(zi)(zi)身免(mian)疫病(bing)本質相契合(he)。2020年(nian)的(de)(de)該(gai)研(yan)究團隊曾(ceng)揭示，EBV抗(kang)原激活(huo)的(de)(de)記憶性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)胞可通(tong)過(guo)(guo)“分(fen)子(zi)(zi)模擬”交叉識別自(zi)(zi)身抗(kang)原，從而(er)觸發MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而(er)，這(zhe)一發現并不能解(jie)釋(shi)EBV感(gan)染(ran)導(dao)致(zhi)的(de)(de)記憶B細(xi)胞轉錄(lu)譜的(de)(de)改(gai)(gai)變與(yu)MS發生(sheng)之間的(de)(de)關(guan)系。

本研(yan)究發(fa)現(xian)，EBV感染不僅(jin)重(zhong)編程(cheng)B細胞(bao)(bao)，也(ye)改變了(le)(le)HLA-DR15分(fen)子所(suo)(suo)呈遞的(de)(de)(de)(de)(de)多肽(tai)(tai)譜。關(guan)鍵突破在(zai)(zai)于：在(zai)(zai)EBV感染的(de)(de)(de)(de)(de)B細胞(bao)(bao)中(zhong)，研(yan)究者檢測到(dao)重(zhong)要的(de)(de)(de)(de)(de)MS自身抗(kang)原(yuan)髓(sui)鞘堿性(xing)(xing)(xing)蛋白（MBP）來源(yuan)的(de)(de)(de)(de)(de)多肽(tai)(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈遞，而在(zai)(zai)正常B細胞(bao)(bao)中(zhong)則未檢出。與此對應，在(zai)(zai)HLA-DR15陽性(xing)(xing)(xing)MS患者的(de)(de)(de)(de)(de)腦(nao)組(zu)織(zhi)中(zhong)，也(ye)發(fa)現(xian)了(le)(le)完(wan)全相(xiang)同(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)MBP多肽(tai)(tai)。功能(neng)(neng)實驗表(biao)明，從(cong)HLA-DR15陽性(xing)(xing)(xing)MS患者外(wai)周記憶及(ji)腦(nao)脊液來源(yuan)的(de)(de)(de)(de)(de)CD4+ T細胞(bao)(bao)，能(neng)(neng)對上述MBP多肽(tai)(tai)產生特異性(xing)(xing)(xing)免(mian)疫應答。更為(wei)重(zhong)要的(de)(de)(de)(de)(de)是，利用(yong)這些多肽(tai)(tai)擴增得到(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)CD4+ T細胞(bao)(bao)克隆，可交叉(cha)識(shi)別MS腦(nao)組(zu)織(zhi)中(zhong)所(suo)(suo)有C端以苯丙(bing)氨酸（F90）結尾的(de)(de)(de)(de)(de)MBP多肽(tai)(tai)。因此，本研(yan)究揭示(shi)了(le)(le)一條新的(de)(de)(de)(de)(de)MS致(zhi)病機制：EBV感染通過(guo)重(zhong)塑B細胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)免(mian)疫多肽(tai)(tai)譜，促使(shi)關(guan)鍵的(de)(de)(de)(de)(de)神經系統自身抗(kang)原(yuan)被HLA-DR15分(fen)子呈遞，從(cong)而激活自身反應性(xing)(xing)(xing)CD4+ T細胞(bao)(bao)。這一發(fa)現(xian)為(wei)環(huan)境因素(su)（EBV感染）與遺傳(chuan)風險(xian)因素(su)（HLA-DR15單體(ti)(ti)型）如何(he)協同(tong)作(zuo)用(yong)，共同(tong)驅動MS的(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)生提(ti)供了(le)(le)新的(de)(de)(de)(de)(de)機制性(xing)(xing)(xing)解釋。

合肥綜(zong)合性國(guo)家科(ke)學(xue)(xue)(xue)中(zhong)心大健(jian)康研(yan)究(jiu)院前沿交叉科(ke)學(xue)(xue)(xue)與(yu)生物醫(yi)學(xue)(xue)(xue)研(yan)究(jiu)所王(wang)劍教授為本研(yan)究(jiu)論文通訊(xun)作者(zhe)，合肥綜(zong)合性國(guo)家科(ke)學(xue)(xue)(xue)中(zhong)心大健(jian)康研(yan)究(jiu)院李鳳琦研(yan)究(jiu)員和張(zhang)宏霞博士后參與(yu)了本項(xiang)(xiang)研(yan)究(jiu)。該項(xiang)(xiang)目受到合肥綜(zong)合性國(guo)家科(ke)學(xue)(xue)(xue)中(zhong)心大健(jian)康研(yan)究(jiu)院公共技術平臺的大力(li)支持(chi)。（合肥國(guo)家科(ke)學(xue)(xue)(xue)中(zhong)心大健(jian)康研(yan)究(jiu)院）